Chiến tranh giành độc lập Hoa Kỳ là đỉnh điểm của xung đột chính trị và trào lưu Khai sáng ở Mỹ. Mang trong đầu sự bất mãn vì người Mỹ không có được một ghế nào trong quốc hội, họ xem đó là minh chứng cho sự phủ nhận quyền giống như người Anh và việc thường bị Quốc hội đánh thuế nặng mà không thông qua sự đồng ý của họ, họ bắt đầu nổi dậy chống lại ách thống trị của chính quốc sau sự kiện Tiệc trà Boston. Bằng cách thành lập các khu vực tự trị, họ phá vỡ bộ máy chính quyền của người Anh vào năm 1774. Xung đột vũ trang đầu tiên của quân đội Anh và người dân thuộc địa nổ ra tại Trận Lexington và Concord vào tháng 4, 1775. Sau khi đơn kiến nghị lên quốc vương cho sự tham gia vào Quốc hội bị bác bỏ, các nhà lãnh đạo quân nổi dậy bị nhà vua tuyên bố là những kẻ phản loạn và chiến tranh nổ ra sau đó. Các thuộc địa tuyên bố độc lập vào tháng 7 năm 1776, họ lập danh sách những người bất bình chống lại vua Anh và cơ quan lập pháp đồng thời yêu cầu sự giúp sức từ quần chúng. Trong danh sách tội danh của George, Tuyên ngôn buộc tội, "Ông ta đã từ bỏ quyền thống trị của mình ở đây ... Ông ta tước đoạt biển cả của chúng ta, tàn phá bờ biển của chúng ta, thiêu hủy thành thị của chúng ta, phá hoại cuộc sống của nhân dân ta." Bức tượng nhà vua George III cưỡi ngựa được mạ bằng vàng ở thành phố New York bị hạ xuống.[49] Người Anh bao vây thành phố năm 1776, nhưng bị mất Boston, và kế hoạch cho một chiến dịch lớn tấn công từ Canada và cắt đứt tuyến đường New England đã thất bại với sự đầu hàng của Trung tướng người Anh John Burgoyne tại Trận Saratoga.

George III thường bị cáo buộc là ngoan cố duy trì chiến tranh giữa chính phủ Anh với Cách mạng Mỹ, bất chấp những lời can ngăn từ các Bộ trưởng của ông. Theo như tác gia thời Victoria, George Trevelyan, Nhà vua tuyên bố "Không bao giờ thừa nhận sự độc lập của người Mỹ, và để trừng phạt cho sự vô lễ của chúng, Quả nhân sẽ kéo dài vô thời hạn một cuộc chiến tranh mà có thể sẽ là vĩnh viễn.[50] Quả nhân muốn để cho đám phiến quân đó tiếp tục quấy rối, lo lắng và ngày càng nghèo xơ xác, cho đến một ngày, sự bất mãn và hối hận kia sẽ biến thành sám hối và hối hận".[51] Tuy nhiên, nhiều nhà sử học gần đây bênh vực George bằng cách nói rằng trong hoàn cảnh như vậy, nhà vua khó có thể chấp nhận để mất một vùng lãnh thổ lớn như vậy,[17][52] và hành vi của ông ít tàn nhẫn hơn rất nhiều quân vương đương đại ở châu Âu.[53] Sau chiến dịch Saratoga, cả Nghị viện và người dân Anh đều ủng hộ chiến tranh; việc tuyển quân được tiến hành khẩn trương và mặc dù vẫn có một lượng chính khách chủ hòa, nhưng họ chỉ chiếm một bộ phận nhỏ.[17][54] Với những thất bại ở Mỹ, Thủ tướng Lord North yêu cầu chuyển giao quyền lực cho Lord Chatham, người mà ông cho rằng có năng lực hơn, nhưng George không phê chuẩn; thay vào đó ông đề xuất rằng Chatham sẽ phục vụ như một tướng dưới quyền Lord North, nhưng Chatham từ chối. Ông qua đời vào cuối năm đó.[55] Đầu năm 1778, nước Pháp (đối thủ chính của Anh) ký kết một hiệp định với Hoa Kỳ và cuộc xung đột leo thang. Hoa Kỳ và Pháp sớm thành lập một liên minh cùng Tây Ban Nha và Cộng hoà Hà Lan, trong khi Anh không có một đồng minh lớn nào. Lord Gower và Lord Weymouth đều rời khỏi chính phủ. Lord North một lần nữa đề nghị xin từ chức nhưng cuối cùng ông đã ở lại theo sự khẩn thiết lưu giữ của George III.[56] Nhằm phản đối việc chi phí tốn kém cho cuộc chiến tranh ngày càng tăng lên, tháng 6 năm 1780 một cuộc bạo động nổ ra ở Luân Đôn, được biết đến với tên gọi Gordon Riots.[57]

Mãi đến cuối Chiến dịch Charleston năm 1780, những người bảo hoàng vẫn tin vào một chiến thắng cuối cùng của họ, khi quân Anh đánh bại lực lượng kháng chiến ở trận Camden và trận Guilford Court House.[58] Cuối năm 1781, thông tin Lord Cornwallis đầu hàng tại Chiến dịch Yorktown khiến cả Luân Đôn chấn động; chính phủ của Lord North đã bị mất đi sự ủng hộ và ông từ chức vào năm tiếp theo. Nhà vua đã chuẩn bị sẵn một chiếu thư thoái vị, song ông đã không bao giờ công bố,[52][59] Cuối cùng ông phải chấp nhận thất bại ở Bắc Mỹ, và ủy quyền cho một cuộc đàm phán hòa bình. Hiệp định Paris đã được ký kết giữa chính phủ Anh với các bang ở Bắc Mỹ, công nhận sự độc lập của Hiệp chúng quốc Hoa Kỳ và trả Florida cho người Tây Ban Nha, được ký kết vào năm 1882 và 1883.[60] Khi John Adams được bổ nhiệm làm Đại sứ Mỹ đến Luân Đôn năm 1785, George phải nhẫn nhịn mà cải thiện lại quan hệ giữa nước Anh với các thuộc địa cũ. Ông nói với Adams: "Quả nhân là người cuối cùng chấp nhận sự chia tách; nhưng sự chia tách ấy là điều không thể tránh khỏi và nay đã thành sự thực; Quả nhân đã luôn nói, và bây giờ cũng nói, rằng quả nhân sẽ là người đầu tiên đáp ứng tình hữu nghị với Hoa Kỳ như là một thế lực độc lập."[61]